Terapia sustitutiva con nicotina (TSN): concepto, tipos, eficacia, seguridad

Concepto

TSN se define como la administración de nicotina por una vía diferente a la del consumo de cigarrillos, en una cantidad suficiente como para atenuar los síntomas del síndrome de abstinencia y al mismo tiempo insuficiente como para generar dependencia1.

En esta definición debemos aclarar que, con cualquiera de las formas de TSN, la concentración plasmática de nicotina nunca alcanza los niveles que se obtienen cuando se fuma un cigarrillo y, en todo caso, si serán valores que superarán los 5 ng/ml, con los cuales es suficiente para disminuir los síntomas del síndrome de abstinencia1.

La cantidad administrada tiene que ser lo suficientemente baja como para no crear dependencia. Con ninguna de las formas de TSN se llegó a obtener un pico de nicotina tan alto ni tan precoz como el obtenido con el consumo de cigarrillos; por eso, son escasas las posibilidades de crear dependencia con la TSN1.

En nuestro país existen varios tipos de TSN, a saber: parches de nicotina, chicles de nicotina, comprimidos de nicotina e pulverizador bucal de nicotina. A continuación, se comentarán la eficacia y seguridad de uso de cada una de ellas, así como sus características más importantes:

Parches de nicotina

El parche de nicotina es un dispositivo diseñado para liberar gradualmente nicotina a través de la piel una vez que se adhiere a esta.

Existen dos tipos de parches: unos que liberan nicotina durante 24 horas y deben ser utilizados durante todo el día, y otros que la liberan durante 16 horas y deben ser usados mientras el sujeto está despierto2,3.

El parche debe colocarse en una zona limpia de la piel, libre de vello, en las extremidades superiores o en el tronco. Se debe adherir todos los días al levantarse y retirarse el mismo día al acostarse si es de 16 horas de liberación, o al día siguiente al levantarse si es de 24 horas2,3. Se recomienda cambiar diariamente la ubicación del parche para prevenir efectos adversos locales.

Datos sobre la eficacia de los parches de nicotina

El último metaanálisis revela que la odds ratio para la abstinencia al utilizar parches de nicotina en comparación con los controles es de 1,66 (95% IC 1,53 – 1,81)4. Estos resultados son consistentes independientemente de la intensidad de la ayuda psicológica proporcionada al paciente o del entorno en que se lleve a cabo el programa de deshabituación. Asimismo, se ha comprobado que un tratamiento de ocho semanas con parche resulta tan efectivo como los tratamientos más prolongados, y no hay suficiente evidencia que respalde la recomendación de reducir gradualmente la dosis en comparación con la interrupción abrupta5,6. Además, los parches de 24 horas han demostrado ser igual de eficaces que los de 16 horas.

El parche de nicotina es una forma de administración que libera nicotina de manera lenta y constante. Se aplica sobre la piel en cualquier zona y, sin requerir esfuerzos adicionales del usuario, mantiene niveles adecuados de nicotina en la sangre. Esto lo convierte en el tratamiento sustitutivo ideal para aquellos fumadores que buscan dejar el hábito, ya que no demanda una colaboración activa por parte del usuario. Además, su fácil uso y los pocos efectos adversos reportados lo hacen una de las opciones de Terapia Sustitutiva de Nicotina (TSN) más populares en el mercado de venta libre (OTC).

Para su correcta utilización se exponen las siguientes recomendaciones7,8,9:

• Los parches de nicotina están diseñados para ser utilizados en un ciclo de tratamiento de 12 semanas. Para fumadores con una dependencia baja, este periodo de 12 semanas es adecuado. Sin embargo, para aquellos con un alto grado de dependencia o que han tenido fracasos en intentos anteriores de dejar de fumar, se recomienda extender el uso del parche por más de 14 semanas para mejorar las probabilidades de éxito.
• Las dosis recomendadas para el uso de parches de nicotina son las siguientes:

Parches de 16 horas:

• Primeras 4-6 semanas: Se recomienda una dosis diaria de 25 mg, lograda mediante la aplicación combinada de un parche de 15 mg y otro de 10 mg.
• Semanas 7 a 10: La dosis diaria recomendada es de 15 mg.
• Semanas 11 y 12: Se reduce la dosis a 10 mg/día.

Parches de 24 horas:

• Primeras 4-6 semanas: La dosis diaria recomendada es de 21 mg.
• Semanas 7 a 10: La dosis se ajusta a 14 mg/día.
• Semanas 11 y 12: Se recomienda una dosis diaria de 7 mg.

Datos sobre seguridad de los parches de nicotina

El parche de nicotina es un tratamiento para el tabaquismo que ha demostrado ser seguro no solo en fumadores sin patologías asociadas, sino también en aquellos con condiciones concomitantes como enfermedad obstructiva crónica (EPOC), enfermedades cardiovasculares y trastornos psiquiátricos, entre otros. Los efectos adversos de los parches de nicotina pueden clasificarse en dos categorías: los que son locales, en el área donde se coloca el parche, y los sistémicos.

• Entre los efectos adversos locales se incluyen eritema, exantema, prurito y eczema. Estos generalmente surgen durante los primeros 15 días de tratamiento, son poco frecuentes (3-18%), tienden a resolverse por sí solos y no requieren la suspensión del tratamiento.
• Los efectos adversos sistémicos incluyen cefalea, insomnio, sueños intensos, náuseas, hipo, mal sabor de boca, palpitaciones, mareos, parestesias y mialgias. Estos efectos son menos comunes que los locales (1-9%), se resuelven espontáneamente y no requieren la interrupción del tratamiento, dado que su intensidad suele ser leve.

La psoriasis severa es la única contraindicación específica para el uso de parches de nicotina. Además, existen otras contraindicaciones absolutas compartidas con otros tipos de terapia sustitutiva de nicotina (TSN), incluyendo angina inestable y arritmias cardíacas severas.

Chicle de nicotina

Este producto consiste en un chicle que contiene 2 o 4 mg de nicotina, enlazada a una resina de intercambio iónico. La nicotina se libera en la cavidad bucal durante la masticación, gracias a la interacción de la resina con los iones sodio y potasio presentes en la saliva. Una vez liberada, la nicotina es absorbida por la mucosa bucal y transportada al torrente sanguíneo, donde actúa sobre los receptores nicotínicos en las membranas neuronales del área tegmental ventral del mesencéfalo. Esta acción es fundamental para aliviar los síntomas del síndrome de abstinencia en fumadores que están intentando dejar el hábito. Hay disponibles dos variantes del chicle, una con 2 mg y otra con 4 mg de nicotina.

Datos sobre eficacia de los chicles de nicotina

El más reciente metaanálisis publicado ha demostrado una OR de 1,43 (95% CI: 1,3 a 1,53). Esto supone una excelente cifra de eficacia, teniendo en cuenta que dicho metaanálisis ha estudiado más de 50 ensayos clínicos que incluían a más de 20.000 pacientes4. Estas cifras son independientes de la duración de la terapia, de la intensidad de la ayuda psicológica que el paciente reciba y del contexto donde se haya realizado el programa de deshabituación. Existen datos científicos suficientes para recomendar la utilización de chicles de nicotina de 4 mg en fumadores con alta dependencia física en comparación con los de 2 mg OR 2,20 (95% IC 1,85-3,25)4.

• Para conseguir la mayor eficacia del chicle, éste debe ser utilizado de forma correcta. Se recomiendan seguir las siguientes indicaciones para su uso:

• Es imprescindible que la pieza sea introducida en la boca y masticada lentamente hasta que el sujeto sienta un fuerte sabor. En ese momento, la masticación debe detenerse y el chicle se mantendrá entre las encías y la mucosa geniana hasta que el sabor haya desaparecido.
• La masticación excesiva del chicle puede provocar una liberación rápida de la nicotina que contiene, lo que impide su correcta absorción a través de la mucosa oro-faríngea. Como resultado, en lugar de producir el efecto terapéutico deseado, la nicotina puede ser tragada, causando molestias gástricas. Además, al ser metabolizada en el hígado, la nicotina puede perder sus propiedades terapéuticas.
• Generalmente se recomienda que la persona empiece a usar el chicle de nicotina incluso una semana antes de dejar de fumar. Esto permite al usuario aprender la forma correcta de usar el chicle y así, al momento de dejar el cigarrillo, ya estará completamente familiarizado con su uso adecuado.
• Es importante tener en cuenta que el consumo de bebidas ácidas, como soda, café y cerveza, puede reducir la absorción bucal de nicotina. Por esta razón, se recomienda evitar estas bebidas durante la masticación del chicle y al menos durante 15 minutos después de haber terminado.
• La dosis de chicle debe ajustarse al grado de dependencia física del fumador.

Para las personas que fuman menos de 20 cigarrillos al día o que encienden su primer cigarrillo más de 30 minutos después de levantarse, se recomienda usar chicles de nicotina de 2 mg. La dosis sugerida es de una pieza cada una o dos horas mientras estén despiertos.

Para los fumadores que consumen 20 o más cigarrillos diarios o que fuman su primer cigarrillo dentro de los primeros 30 minutos tras despertarse, se recomienda el uso de chicles de 4 mg de nicotina. La pauta de dosificación es similar: consumir una pieza cada una o dos horas mientras estén despiertos.

La duración del tratamiento con chicles de nicotina generalmente varía entre 8 y 12 semanas. Se aconseja usar chicles durante 8 a 10 semanas para fumadores con menor grado de dependencia. Para aquellos con un grado de dependencia más alto, es recomendable extender el tratamiento hasta tres meses. No obstante, en casos de alta dependencia, el uso de chicles puede prolongarse entre 6 a 12 meses. La dosis deberá reducirse de manera gradual a partir de las 4 a 8 semanas de tratamiento7,8.

El chicle de nicotina se destaca por su capacidad de administrar nicotina rápidamente, lo que constituye una de sus características diferenciales. Por un lado, puede utilizarse de manera puntual para manejar episodios de intenso “craving” o ansias de fumar. Por otro lado, su uso puede ser programado regularmente para mantener niveles continuos de nicotina en la sangre, lo cual ayuda al fumador a aliviar los síntomas del síndrome de abstinencia.

Shiffman et al. demostraron que la utilización de chicles de nicotina reduce de forma significativa el craving secundario a la exposición a situaciones de alto riesgo. En su estudio demostraron que la utilización de chicles en estas circunstancias no sólo era eficaz por los condicionantes conductuales (masticación de la goma de mascar), sino que además también lo era por la cantidad de nicotina que suministraba11.

Datos sobre seguridad de uso de los chicles de nicotina

Los efectos adversos más frecuentes para el chicle de nicotina son los siguientes: dolor de la articulación temporomandibular (4-12%), mal sabor de boca (2-20%), molestias orofaríngeas (1-5%), meteorismo (3-15%), náuseas (3-8%), pirosis (3-14%) e hipo (2-14%).

En raras ocasiones la utilización crónica de chicles de nicotina puede facilitar el desarrollo de adicción por los mismos. Es de destacar que la correcta utilización del chicle de nicotina contribuye a la reducción de la aparición de estos efectos adversos y que son más frecuentes durante los primeros 15 días de tratamiento10.

Infecciones oro-faríngeas severas, problemas dentales graves, prótesis dentales, y dolor en la articulación temporomandibular constituyen contraindicaciones específicas para el uso de chicles de nicotina. Además, existen otras contraindicaciones absolutas que son comunes a todos los tipos de Terapia Sustitutiva de Nicotina (TSN), como la angina inestable y arritmias cardíacas severas10.

Comprimidos de nicotina

Se trata de una forma de TSN en la que la nicotina se administra a través de comprimidos para chupar, los cuales la liberan progresivamente al ser chupados. Cada comprimido contiene un total de 2 o 4 mg de nicotina, siendo su farmacocinética equivalente a los 2 o 4 mg del chicle de nicotina8.

Existen estudios que muestran que los comprimidos de nicotina ofrecen una forma de administración similar a los chicles de nicotina, y la elección entre uno y otro a menudo depende de las preferencias personales y características específicas del fumador. Los fumadores que tienen dentadura postiza o problemas dentales que les impidan usar chicles pueden optar por los comprimidos de nicotina. Es crucial también proporcionar instrucciones claras sobre cómo utilizarlos adecuadamente. Cada comprimido de nicotina tiene una duración aproximada de 30 minutos8.

Datos sobre la eficacia de los comprimidos de nicotina

El último metaanálisis que se ha realizado para medir la eficacia de la TSN como tratamiento del tabaquismo analizó 133 estudios que incluyeron a 64.640 sujetos en los que se comparaba TSN contra placebo o con grupos de sujetos que no habían recibido TSN4. Los resultados mostraron que el riesgo relativo RR de abstinencia para los comprimidos de nicotina fue de 1,52 (1,32-1,74) en ocho ensayos clínicos con 4.439 pacientes4.

Es importante reseñar que los autores del metaanálisis señalan que la evidencia obtenida es de alta calidad y que se controlaron las posibles desviaciones y no se encontraron diferencias significativas. Además, los resultados fueron independientes del tipo de abstinencia analizado, del tipo de ayuda extra aportada y del ámbito de la intervención. En otro metaanálisis, en el que se estudió la eficacia de diferentes dosis y diferentes combinaciones de TSN, se concluyó que existe alta evidencia de que la eficacia de utilizar cualquier forma de absorción rápida de nicotina (chicles, comprimidos o spray) es similar a la de los parches de nicotina RR 0,90 (0,77-1,05) en 8 estudios con 3.319 participantes10.

Datos sobre seguridad de los comprimidos de nicotina

Los efectos adversos más frecuentes para los comprimidos de nicotina son los siguientes: mal sabor de boca (2-20 %), molestias orofaríngeas (1-5 %), meteorismo (3-15 %), náuseas (3-8 %), pirosis (3-14 %) e hipo (2-14 %). En raras ocasiones la utilización crónica de comprimidos de nicotina puede facilitar el desarrollo de adicción por los mismos. Es de destacar que la correcta utilización del comprimido de nicotina contribuye a la reducción de la aparición de estos efectos adversos y que son más frecuentes durante los primeros 15 días de tratamiento4,10.

La TSN en cualquiera de sus formas tiene escasas contraindicaciones y es un tratamiento que se tolera bien en un buen número de pacientes con patologías crónicas. Se han descrito como únicas contraindicaciones absolutas para la utilización de este tipo de fármacos el padecimiento de arritmias cardíacas severas y angina inestable10.

Es importante destacar también que, al ser un tratamiento de venta libre en farmacias y que no requiere prescripción médica, esto convierte a la terapia de nicotina en una opción muy accesible y de fácil y segura utilización por parte de la población general10.

Spray bucal de nicotina (SBN)

La principal característica terapéutica del SBN es su alta capacidad para controlar de forma rápida y eficaz los diferentes síntomas del síndrome de abstinencia, principalmente el craving.

Para aumentar la efectividad de la Terapia Sustitutiva de Nicotina (TSN), resulta esencial contar con dispositivos que permitan una administración más rápida del fármaco, es decir, que se absorba de manera más eficiente y en mayores cantidades12. Recientemente, se ha introducido una nueva forma de TSN que mejora significativamente los índices de absorción del fármaco, facilitando que el usuario obtenga rápidamente en su sangre dosis altas de nicotina que son eficaces y seguras para ayudarle a dejar de fumar. Este dispositivo es el SBN, que está cargado con una solución que contiene 13,6 mg de nicotina por cada ml y libera 1 mg de nicotina con cada pulverización.

Características específicas del SBN

Se han realizado diferentes estudios que han comparado la absorción de la nicotina con las distintas formas de TSN. El estudio de Kraiczi et al. mostró que los niveles de nicotina plasmática que se obtienen con la utilización de 1 o 2 mg de nicotina por vía de spray bucal fueron más altos que los que se obtuvieron con la utilización de comprimidos para chupar de 4 mg o de chicles de 4 mg13. El área bajo la curva que se obtiene a los diez minutos de la inhalación de 1-3 mg de nicotina a través del spray bucal es de 1,5 a 3 veces superior a la que se obtiene 10 minutos después de la utilización de un chicle de 4 mg o de un comprimido para chupar de 4 mg. Figura 1

Figura 1.Comparación temporal de impulsos de fumar post-administración. Curva media de impulsos de fumar versus tiempo durante los 120 minutos posteriores a la administración. Note el cambio de escala a partir de los 5 minutos. Extraído de Kraiczi H. et al.¹³.

Este mismo estudio encontró que la concentración máxima de nicotina plasmática que se obtiene con 4 mg de nicotina administrados a través de spray bucal superan en un 34% a los que se obtienen con los comprimidos para chupar de 4 mg y en un 20% a los que se obtienen con chicles de 4 mg. Y lo que es más importante, también se vio que el tiempo que se tardó en adquirir la concentración plasmática máxima de nicotina después de la utilización de SBN fueron 10-12 minutos, en tanto que ese tiempo fue de 30 minutos para el chicle y 45 para los comprimidos para chupar13. La principal conclusión del estudio de Kraiczi et al. es que la nicotina que se administra a través de SBN se absorbe mucho más rápidamente que la que se administra a través de chicles o comprimidos para chupar.

Otro estudio comparó la rapidez de aparición del pico de concentración máxima de nicotina en la sangre después de la utilización de diferentes formas de TSN: el SBN (1 mg), el chicle de nicotina (4 mg) y el comprimido para chupar (2,5 mg) frente a placebo14. Los resultados mostraron que SBN produjo el pico de concentración máxima de forma más rápida: 14,5 minutos frente a 30 para los comprimidos para chupar y frente a 45,8 para los chicles14.

Los resultados de estos dos estudios sugieren que la administración de nicotina mediante spray bucal no solo favorece una absorción más rápida y una mayor dosis del fármaco, sino que también permite alcanzar la concentración máxima de nicotina en sangre con mayor celeridad^13,14. Cabe destacar que la eficacia de un TSN para controlar el craving depende precisamente de estos parámetros: cantidad de nicotina absorbida, rapidez de absorción y rapidez para alcanzar el pico de concentración máxima del fármaco en sangre¹². Por lo tanto, las formas de TSN que optimizan estos parámetros son las que presentan mayor eficacia para ayudar a los fumadores a controlar este síntoma. El SBN es un claro ejemplo de ello¹².

Figura 2. Comparación temporal de impulsos de fumar post-administración. Curva media de impulsos de fumar versus tiempo durante los 120 minutos posteriores a la administración. Note el cambio de escala a partir de los 5 minutos. Extraído de Kraiczi H. et al.¹³.

Datos sobre eficacia del SBN

La eficacia de uso del SBN para controlar los diferentes síntomas del síndrome de abstinencia ha sido puesta de manifiesto en varios estudios. El estudio de Hansson et al. comparó la eficacia de 2 mg de SBN, mediante la administración de 2 pulverizaciones consecutivas, para controlar el craving en fumadores con alto grado de dependencia, en comparación con la utilización de un comprimido para chupar de 2 mg o de 4 mg. El estudio encontró que el tiempo que transcurría desde la administración del SBN hasta que la mitad de los sujetos tenían una reducción significativa de su craving era de 3,40 minutos, en tanto que en aquellos que utilizaron el comprimido para chupar de 2 mg fue de 9,92 minutos y de 9,20 minutos para los que usaron el de 4 mg15.

Un estudio adicional comparó la eficacia del SBN para controlar diversos síntomas del síndrome de abstinencia (craving, irritabilidad, disminución de concentración y nerviosismo) frente al chicle, al comprimido para chupar y al placebo14. Los resultados demostraron que todos los tratamientos activos redujeron significativamente todos los síntomas en comparación con el placebo. Sin embargo, se observó que el SBN reducía el craving de forma más rápida y significativa que el chicle y el placebo.

Las principales conclusiones de estos estudios indican que el SBN es una forma de TSN especialmente indicada para controlar el craving, uno de los síntomas más frecuentes y significativos del síndrome de abstinencia, y que con mayor frecuencia conduce a recaídas. El adecuado control de este síntoma es fundamental para ayudar a los fumadores a abandonar el consumo de tabaco.

El estudio de Tonnesen et al. ha demostrado la eficacia y la seguridad de uso del SBN como tratamiento del tabaquismo. Se trata de un estudio multicéntrico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en el que un total de 479 fumadores recibieron tratamiento con SBN (318 sujetos) o placebo (161 sujetos) durante un periodo de tres meses16. Los resultados mostraron que aquellos que utilizaron tratamiento activo obtuvieron más altos índices de abstinencia continua que aquellos que utilizaron placebo a las 6, 24 y 52 semanas de seguimiento. Así los índices RR para cada uno de estos momentos fueron: 1,62 (1,09–2,41), 2,30 (1,23–4,30) y 2,48 (1,24–4,94), respectivamente16.

Datos sobre seguridad de uso del SBN

Los efectos adversos del SBN pueden ser locales o sistémicos. Entre los locales destacan los siguientes: efectos en el lugar de la administración, como sensación de quemazón, inflamación de la boca o cambios en la percepción de los sabores, sequedad de boca o incremento de la segregación de saliva e irritación de la garganta. No obstante, es importante reseñar que estos efectos adversos suelen aparecer durante los primeros 15 días de tratamiento. Su frecuencia es escasa: 5-21 %. Suelen autolimitarse y no obligan a retirar el tratamiento porque son generalmente leves y de escasas molestias para el sujeto. Entre los efectos adversos sistémicos se cuentan: cefalea, náuseas, hipo, mal sabor de boca, vómitos, dispepsia, dolor abdominal y parestesias. A destacar que aparecen con menor frecuencia que los efectos adversos locales (3-12 %). Se autolimitan y no obligan a retirar el tratamiento16.

La TSN en cualquiera de sus formas tiene escasas contraindicaciones y es un tratamiento que se tolera bien en un buen número de pacientes con patologías crónicas. Se han descrito como únicas contraindicaciones absolutas para la utilización de este tipo de fármacos el padecimiento de arritmias cardíacas severas y angina inestable10.

Uno de los aspectos a considerar con respecto a la utilización de la TSN es determinar qué tipo de TSN es preferido por los pacientes. Este aspecto fue analizado en un estudio aleatorizado en el que participaron un total de 100 fumadores que utilizaron bien SBN, bien chicle de nicotina o bien pulverizador bucal de nicotina durante tres meses17. Los resultados mostraron que 54 de esos cien fumadores prefirieron el uso del SBN frente a solo 28 y 18 que prefirieron el uso del chicle y del pulverizador respectivamente. Las diferencias fueron significativas para el SBN frente a los otros dos (p < 0,01).

Recomendaciones para el uso de SBN

De acuerdo al estudio de Tonnesen et al. se recomienda la utilización de SBN a dosis de 1 o 2 mg cada hora durante las primeras seis semanas. Desde la semana 7 hasta la 9 convendría reducir la dosis a la mitad y después desde la semana 10 hasta la 12 se debería reducir dosis hasta la suspensión total. No obstante, otra forma de utilizar el SBN es ajustando la dosis a las necesidades del sujeto. De tal forma que se puede recomendar al fumador que utilice una pulverización (1 mg de nicotina) cuando tenga craving o sienta deseo de fumar. Si después de 3 o 4 minutos de haberse procurado la instilación el craving persiste se debería instilar otra pulverización más. No es recomendable más de 4 pulverizaciones por hora. Lo habitual es reducir progresivamente la dosis a partir de la 6ª semana para abandonar el tratamiento al llegar a la 12ª. Aunque, en algunos casos, se puede seguir utilizando spray hasta las 24 semanas, pero nunca a dosis superiores a 4 instilaciones diarias16,18.

En conclusión, el SBN es una forma de TSN cuyas principales aportaciones al panorama terapéutico actual del tratamiento del tabaquismo pueden ser resumidas de la siguiente manera: el SBN es una forma de TSN que produce una absorción más rápida y segura del fármaco y que facilita que la obtención del pico de concentración máxima en sangre se alcance muy rápidamente. Estas razones de farmacodinamia son las que explican que el SBN controle de forma segura y eficaz los síntomas del síndrome de abstinencia, en concreto el craving, y que sirva para ayudar a dejar de fumar a aquellos que lo utilizan. Algún estudio ha señalado al SBN como el tipo de TSN preferido por los pacientes18.

Referencias

1. Jiménez Ruiz CA. Terapia Sustitutiva con nicotina. Aspectos Prácticos. Rev Clin Esp 1998;198:1599-1602.

2. Jiménez Ruiz CA, Granda Orive JI, Solano Reina S, Carrión Valero F, Romero Palacios J, Barrueco Ferrero M. Recomendaciones para el tratamiento del tabaquismo. Arch Bronconeumol 2003;39:514-23.

3. Fagerström KO, Jiménez Ruiz CA. Tratamiento farmacológico del tabaquismo. En Monografías Neumomadrid. Tabaquismo. Jiménez Ruiz CA, Solano Reina S. (eds). Madrid. 2004. p 101-110.

4. Hartmann-Boyce J, Chepkin SC, Ye W, Bullen C, Lancaster T. Nicotine replacement therapy versus control for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2018 May 31;5(5):CD000146.

5. Silagy C, Lancaster T, Stead L, Mant D, Fowler G. Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2004;(3):CD000146. Review.

6. Tonnessen P., Paoletti P., Gustavsson G, Russell MA, Saracci R, Gulsvik A et al. Higher dosage nicotine patches increase one-year smoking cessation rates: results from the European CEASE-trial. Eur Respir 1999;13:238-246.

7. Fiore MC, Jaen CR, Baker TB, Bailey WC, Benowitz N, Curry S, et al. Treating tobacco use and dependence: 2008 update. Clinical practice guideline. Rockville MD: US. Deparment of Health

7. Fiore MC, Jaen CR, Baker TB, Bailey WC, Benowitz N, Curry S, et al. Treating tobacco use and dependence: 2008 update. Clinical practice guideline. Rockville MD: US. Department of Health and Human Services. May 2008. Traducción al español: Guía de Tratamiento del Tabaquismo. Jiménez Ruiz CA, Jaén CR (coordinadores de la traducción). Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica. SEPAR; 2010.

8. Jiménez Ruiz CA, Riesco Miranda JA, Ramos Pinedo A, Barrueco Ferrero M, Solano Reina S, de Granda Orive JI, Grávalos Guzmán J, Ramos Casado L, Pérez Trullen A, Fagerström KO. Recomendaciones para el tratamiento farmacológico del tabaquismo. Propuesta de financiación. Arch Bronconeumol 2008;44(4):213–219.

9. Shiffman S, Fergusson SG. Nicotine patch therapy prior to quitting smoking: a meta-analysis. Addiction. 2008 Apr;103(4):557-63.

10. Lindson N, Chepkin SC, Ye W, Fanshawe TR, Bullen C, Hartmann-Boyce J. Different doses, durations and modes of delivery of nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Apr 18;4(4):CD013308.

11. Shiffman S, Shadel WG, Niaura R, Khayrallah MA, Joremby DE, Ryan CF et al. Efficacy of acute administration of nicotine gum in relief of cue- provoked cigarette craving. Psychopharmacology 2003;166:343–350.

12. Benowitz NL. Clinical pharmacology of nicotine: implications for understanding, preventing, and treating tobacco addiction. Clin Pharmacol Ther 2008;83:531–541.

13. Kraiczi H, Hansson A, Perfekt R. Single-dose pharmacokinetics of nicotine when given with a novel mouth spray for nicotine replacement therapy. Nicotine Tob Res. 2011;13:1176-82. doi: 10.1093/ntr/ntr139.

14. McRobbie H, Thornley S, Bullen C, Lin RB, Senior H, Laugesen M, Whittaker R, Hajek P. A randomized trial of the effects of two novel nicotine replacement therapies on tobacco withdrawal symptoms and user satisfaction. Addiction. 2010;105:1290-8. doi: 10.1111/j.1360-0443.2010.02950.x.

15. Hansson A, Hajek P, Perfekt R, Kraiczi H. Effects of nicotine mouth spray on urges to smoke, a randomised clinical trial. BMJ Open. 2012;26;2(5). pii: e001618. doi: 10.1136/bmjopen-2012-001618.

16. Tønnesen P, Lauri H, Perfekt R, Mann K, Batra A. Efficacy of a nicotine mouth spray in smoking cessation: a randomised, double-blind trial. Eur Respir J. 2012;40:548-54.

17. Bolliger CT, van Biljon X, Axelsson A. A nicotine mouth spray for smoking cessation: a pilot study of preference, safety and efficacy. Respiration. 2007;74:196-201.

18. Jiménez Ruiz CA. Spray Bucal de Nicotina: una nueva forma de Tratamiento sustitutivo con nicotina. Prev Tab 2013;15:145-47.