Terapia sustitutiva con nicotina combinada: concepto, tipos, indicaciones, eficacia y seguridad

Concepto

Se define como terapia sustitutiva con nicotina (TSN) combinada, también llamada terapia combinada de nicotina, a la utilización, en un mismo paciente fumador, de dos vías distintas de administración de nicotina con finalidad terapéutica. Generalmente, se utiliza de una parte el parche de nicotina, proporcionando niveles continuos y constantes de nicotinemia. Paralelamente, para obtener picos de nicotina en momentos puntuales, se suma otra vía de administración mediante productos en formulaciones de TSN rápidas: chicles, comprimidos para chupar y el spray bucal de nicotina. Sin duda, este tipo de tratamiento es el que mejor cubre las necesidades de nicotina del paciente que está dejando de fumar. Por un lado, el parche le proporciona al fumador niveles continuos de nicotinemia que le ayudan a combatir los síntomas del síndrome de abstinencia, y por otro, la administración puntual de nicotina, mediante el chicle, el comprimido o el espray, ayuda al paciente a combatir los momentos en los que aparece el craving1. No obstante, conviene recordar que con los actuales tipos de TSN rápida, no se llegan a alcanzar picos de nicotinemia ni tan rápidos ni tan altos como los que se obtienen con el consumo de un cigarrillo, minimizando así el riesgo de dependencia a estas formas rápidas de liberación de nicotina (Figura 1)2.

Figura 1. Niveles de nicotina en plasma cuando un sujeto fuma durante 7 horas (1 cigarrillo/hora)^1,2 Adaptado de Russell MA, et al. Plasma nicotine levels after cigarette smoking and chewing nicotine gum. Br Med J 1976 May 1;1(6017): 1043-46. Johansson, CJ., Olsson, P., Gunnarsson, P.O. et al. Pharmacokinetics of a 16-Hour Transdermal Nicotine Patch. Clin. Drug Invest. 12, 198–206 (1996). https://doi.org/10.2165/00044011-199612040-00005.

Tipos

Habitualmente se utiliza un formato de administración de liberación continua como lo es el parche de nicotina, ya sea de 16 o 24 h (Tabla 1), combinado con la administración oral y flexible de presentaciones rápidas de TSN como son los chicles de nicotina, los comprimidos para chupar de nicotina, y el spray bucal de nicotina, con las siguientes posologías3:

Tabla 1. Parches transdérmicos de nicotina comercializados en España.

Elaboración propia a partir de las referencias 19-23.

Posología parches:

• Parche de 15 mg/16 h durante 8 semanas.
• Parche de 10 mg/16 h durante 4 semanas.

Posología oral flexible:

• Chicles medicamentosos de nicotina de 2 mg.
• Comprimidos para chupar de nicotina de 2 mg.
• Solución para pulverización bucal de nicotina 1 mg/pulsación.

Respecto a la dosificación de las formas rápidas de TSN, la dosis inicial debe ser individualizada en base a la dependencia a la nicotina. La cantidad de 8-12 chicles o comprimidos por día suele ser apropiada. No se debe superar la cantidad de 24 piezas al día para los chicles de 2 mg o comprimidos de 1 mg ni 15 piezas al día para los comprimidos de 2 mg. En cuanto al spray bucal, se pueden aplicar hasta 4 pulverizaciones por hora. Se recomienda no superar 2 pulverizaciones por aplicación, ni 64 pulverizaciones en un período de 24 h (4 pulverizaciones por hora durante 16 h).

Indicaciones

La utilización de la TSN de forma combinada está indicada en las siguientes circunstancias4:

• Fumadores de más de 20 cigarrillos al día.
• Fumadores con 5 o más puntos en el Test de Fagerström.
• Fumadores con previos intentos de abandono fallidos, en los que utilizaron solo una vía de administración de la TSN.
• Fumadores que están dejando de fumar utilizando una única forma de TSN y que, a pesar de ello, padecen craving u otros síntomas del síndrome de abstinencia.
• Fumadores que están dejando de fumar utilizando una única forma de TSN y que padecen una recaída.

Además, existen perfiles de pacientes que, por su complejidad clínica o comorbilidad asociada, podrían beneficiarse de una terapia con TSN combinada. En este sentido, en el recientemente publicado Consenso de expertos para el tratamiento farmacológico del tabaquismo se detallan las diferentes opciones terapéuticas según el perfil del fumador, incluyendo las posibles indicaciones para el empleo de TSN combinada (Tabla 2)5.

Otra valoración muy interesante en la indicación de la TSN combinada es tener en cuenta la conjunción de dos parámetros que condicionan las posibilidades de éxito en el abandono del tabaco. Por un lado, la dependencia física por la nicotina y por otro, el tipo de recompensa que presenta el fumador. En este caso, se considerará recompensa positiva cuando el fumador consume tabaco para disfrutar de la sensación placentera que les produce fumar y recompensa negativa cuando el fumador consume nicotina para evitar el padecimiento del síndrome de abstinencia6,7.

Para los fumadores que tienen recompensa negativa y tienen de moderado a alto grado de dependencia física por la nicotina (entre 5 a 10 puntos en el test de Fagerström), el tratamiento farmacológico debe ser intenso empleando, siempre que se pueda, la TSN combinada (parches más cualquier forma de administración rápida). En estas situaciones, es muy conveniente utilizar parches a altas dosis y durante más de tres meses.

Tabla 2. Grupos de personas fumadoras y sus opciones terapéuticas.

Adaptado del Consenso de expertos para el tratamiento farmacológico del tabaquismo⁵.

TSN combinada y fenotipo del fumador

Desde hace algunos años se intenta agrupar a fumadores que comparten características definidas (edad, sexo, grado de dependencia, tipo de recompensa, etc.) en fenotipos, que pudiesen determinar el éxito o el fracaso en la utilización de uno u otro tratamiento8,9. Sin lugar a dudas, en estos perfiles de fumadores, la TSN combinada jugará un papel muy importante en el futuro. En este sentido, se necesitan más estudios que nos ayuden a establecer qué biomarcadores o particularidades clínicas pueden condicionar la respuesta específica a un tratamiento.

TSN combinada y fumador con EPOC

Merece una mención especial la utilización de la TSN combinada en el tratamiento del paciente fumador con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC). Además de ser ampliamente conocida la estrecha relación entre tabaquismo y desarrollo de la EPOC, diferentes estudios han demostrado que los fumadores con EPOC, frente a los fumadores sin la enfermedad, fuman más cigarrillos al día, presentan mayores niveles de dependencia a la nicotina, disponen de menor motivación y autoeficacia para dejar de fumar, tienden más frecuentemente a desarrollar ansiedad y depresión, mayores problemas de ganancia de peso y concentraciones más elevadas de monóxido de carbono en el aire espirado10-12.

El tratamiento del tabaquismo en fumadores con EPOC está constituido por la combinación de asesoramiento psicológico específico y tratamiento farmacológico, que debe ser intenso y prolongado.

Se debe considerar que, cuando se utilice TSN en estos pacientes, lo más recomendable es la utilización de una combinación de parches, como forma continua de liberación de nicotina, con chicles, comprimidos o spray bucal como forma rápida de liberación de nicotina. Se consideran con bajo grado de dependencia aquellos fumadores que consumen menos de 20 cigarrillos diarios, que fuman su primer cigarrillo 30 minutos después de levantarse o que tienen 5 o menos puntos en el test de Fagerström. Por el contrario, los que consumen 20 o más cigarrillos diarios, que fuman su primer cigarrillo antes de los 30 minutos de levantarse o que tienen más de 5 puntos en el test de Fagerström son considerados con alto grado de dependencia.

Eficacia de la TSN combinada

La terapia sustitutiva con nicotina (TSN) tiene como objetivo reemplazar temporalmente gran parte de la nicotina de los cigarrillos con el fin de reducir los síntomas de abstinencia de nicotina, facilitando de este modo la transición del consumo a la abstinencia completa. Concretamente, en el caso de TSN combinada, se requiere el empleo simultáneo en un fumador de una forma de liberación prolongada de nicotina, como es el parche transdérmico, junto a una de liberación rápida, como puede ser el chicle, los comprimidos, el spray bucal o el pulverizador. En este sentido, es ampliamente conocido que utilizar una combinación de parches de nicotina junto con otro tipo de terapia de reemplazo de nicotina, ya sea como chicles o comprimidos, obtiene mayores probabilidades de éxito en el cese del consumo de tabaco que si se emplea un solo tipo de TSN, sea cual sea el tipo de monoterapia13,14. Sin embargo, en la práctica clínica habitual, aun existiendo certezas sobre la efectividad y seguridad de las distintas formas de TSN empleadas y sus diferentes posibilidades de combinación, la evidencia sobre seguridad en la modalidad combinada no es tan robusta como la existente para cada fármaco en monoterapia, de modo que se sugiere reservar las combinaciones para fumadores con elevada dependencia a la nicotina y/o antecedentes de fracasos en intentos previos con monoterapia15.

Por otra parte, la decisión sobre la utilización de una combinación de TSN puede basarse en consideraciones distintas al objetivo final del logro del cese. Por ejemplo, diversos estudios muestran que una combinación de distintos fármacos nicotínicos también puede conseguir una mayor reducción de los síntomas de abstinencia, y en especial de la intensidad del craving, comparativamente con la utilización de una única medicación16,17. De igual forma, las preferencias de los pacientes puede ser un factor importante en la toma de decisiones, puesto que algunas combinaciones podrían hipotéticamente presentar un mayor riesgo de efectos secundarios y suponer además, un mayor coste que las medicaciones individuales18.

Respecto a las presentaciones comercializadas, conviene señalar que las diferentes compañías farmacéuticas que comercializan TSN recogen en la ficha técnica de sus productos, la indicación autorizada de esta forma de uso, pero no en todas de un modo similar. Diversos aspectos regulatorios imposibilitan que esta forma de tratamiento pueda ser especificada de modo común en las fichas técnicas de las distintas presentaciones. En el caso de los parches de 16 h, la utilización combinada estaría aprobada, tanto con chicles o comprimidos para chupar de 2 mg, como con el spray para pulverización bucal de 1 mg/pulsación, mientras que en los parches de 24 h su combinación estaría admitida junto con chicles o comprimidos de 1,5 mg, 2 mg o 4 mg19-23.

La evidencia aportada por las revisiones sistemáticas sugiere que la TSN en monoterapia es, en general, eficaz para dejar de fumar, siendo además tan efectiva como el bupropión, pero menos efectiva que el agonista parcial de los receptores nicotínicos vareniclina. Sin embargo, cuando se consideran diferentes tipos de TSN, la TSN combinada es, al menos, tan eficaz como la vareniclina (OR 1,06; 95% CI:0,75 a 1,48)24. En este sentido, las guías de práctica clínica de los Estados Unidos (Fiore 2008) y las guías clínicas NICE 2021 en el Reino Unido se muestran consistentes con estos resultados25-27.

Una reciente revisión sistemática del Cochrane Tobacco Addiction Group, que evaluaba la efectividad y seguridad de diferentes formas, administraciones, dosis, duraciones y esquemas de TSN, para lograr resultados en el cese a largo plazo (seis meses o más), ha ofrecido información relevante sobre cuáles de ellas son más eficaces y seguras para ayudar a las personas a dejar de fumar. De los 68 estudios incluidos en la revisión (159 referencias) con un total de 43.327 participantes, 16 de ellos evaluaron la eficacia de una TSN en combinación frente a una monoterapia, siendo el uso combinado de parches de nicotina y una forma de acción rápida de TSN, como chicles o comprimidos, la terapia evaluada con mayor frecuencia28.

La revisión mostró evidencia de alta certeza de que la combinación de TSN (forma de acción rápida más parche) conseguía tasas de abandono a largo plazo más altas que la monoterapia (riesgo relativo [RR] 1,27; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,17 a 1,37; I² = 12%; 16 estudios, 12.169 participantes)28 (Tabla 3).

Tabla 3. Terapia sustitutiva con nicotina combinada frente a terapia sustitutiva con nicotina en monoterapia. Hallazgos.

Tomada de Theodoulou et al.²⁸.

Igualmente, en un análisis de los subgrupos de TSN en monoterapia empleados, los resultados se mantuvieron favorables a las combinaciones cuando se compararon con28:

• Parche solo (RR 1,24; IC del 95%: 1,13 a 1,37; I²=28%; 13 estudios, 9.522 participantes).
• Una forma de TSN de acción rápida sola (RR 1,30; IC del 95%: 1,09 a 1,54; I²=0%; seis estudios, 2.364 participantes).

La elección de una única forma de TSN (parche o rápida) (RR 5,16; IC del 95%: 1,18 a 22,6; 1 estudio, 253 participantes).

Tampoco hubo evidencia clara de diferencias entre subgrupos (I²=45,8%, P=0,16, mostrando efecto consistente entre los grupos). Además, los resultados obtenidos no fueron sensibles a la eliminación de aquellos estudios con alto riesgo de sesgo. En cualquier caso, aún en ausencia de evidencia de sesgo de publicación y debido al escaso número de estudios incluidos (16 estudios), los autores recomiendan interpretar estos resultados con cautela28.

En esta misma revisión se analizó igualmente si la duración de la terapias combinadas con TSN podría presentar resultados relevantes en las tasas de éxito para el abandono. De este modo, algunos de los estudios incluidos investigaron la duración óptima del tratamiento combinado del parche con chicles en diferentes comparaciones que incluían duraciones de seis semanas frente a dos semanas de uso29, 16 semanas con 8 semanas30 y 26 semanas con 8 semanas31. En estos casos, los resultados de eficacia en función de la duración de las terapias combinadas fueron de un RR 0,96 (IC del 95%: 0,75 a 1,23) en la comparación de 16 semanas de uso frente a 8, y de un RR 1.11 (IC del 95%: 0,94 a 1,31) cuando se compararon 6 semanas frente a 2. No obstante, la calidad de la evidencia fue muy baja y baja respectivamente, debido al elevado riesgo de sesgos y a la imprecisión de los resultados obtenidos28.

Seguridad de uso de la TSN combinada

La TSN es un tratamiento del tabaquismo que ha mostrado durante décadas su seguridad de uso, no solamente en individuos fumadores sanos, sino que también lo ha hecho en fumadores con comorbilidades y patologías asociadas32,33. Además, los distintos eventos adversos de esta terapia están claramente definidos y descritos en la literatura y en las fichas técnicas de cada producto, estando muchos de ellos relacionados con el tipo de TSN empleada (Tabla 4).

Tabla 4. Presentaciones de la TSN, contraindicaciones y efectos adversos.

*Solo incluidos los efectos adversos considerados muy frecuentes (≥1/10) o frecuentes (de ≥1/100 a < 1/10). Abreviaturas: cp: comprimidos, mg: miligramos, h: horas. Fuente: elaboración propia a partir de las fichas técnicas de los productos comercializados con TSN. Disponibles en https://cima.aemps.es/cima/publico/home.html.

En el caso específico de la TSN combinada, la evidencia en la seguridad de su uso, sin ser tan robusta como en las formas simples, queda igualmente respondida por las revisiones sistemáticas que han reportado datos en este sentido.

En la reciente revisión sistemática de Theodoulou de 2023, los datos de seguridad referidos a eventos adversos graves (EAG), eventos cardiacos (EC) y abandonos debidos al tratamiento, fueron medidos de manera muy heterogénea en los diferentes estudios incluidos, lo que dio como resultado una evidencia de certeza baja o muy baja para todas las comparaciones. No obstante, la mayoría de las comparaciones no encontraron pruebas claras de un efecto sobre estos resultados y las tasas de EAG fueron, en general, bajas. De los 68 estudios incluidos, un estudio informó de más abandonos debido al tratamiento en individuos que usaron el aerosol nasal en comparación con aquellos que usaban parches (RR 3,47, IC del 95%: 1,15 a 10,46; 1 estudio, 922 participantes; evidencia de certeza muy baja). Igualmente, en dos estudios se reportaron un mayor número de abandonos en personas que usaron parches de 42/44 mg en comparación con los parches de 21/22 mg (RR 4,99; IC del 95%: 1,60 a 15,50; I² = 0%; dos estudios, 544 participantes; evidencia de certeza baja)28.

Por otra parte, cuando se compararon terapias combinadas con nicotina respecto a formas simples de TSN, 12 de los 16 estudios informaron de eventos adversos, pero solo tres estudios lo hicieron específicamente sobre EC. En esta comparación, los EAG fueron generalmente raros, con siete de estos eventos en los cinco estudios que informaron EAG por grupo de tratamiento. Los IC fueron amplios y consistentes suponiendo la posibilidad de presentar igualmente un daño y un beneficio clínicamente significativo al comparar los EAG entre la TSN combinada y la forma simple (RR 4,44; IC del 95%: 0,76 a 25,85; I² = 35%; cinco estudios, 2.888 participantes). Respecto a la posibilidad de abandonos en las comparaciones de TSN combinada frente a simple no hubo evidencia de una diferencia entre ambos comparadores (RR 1,12; IC del 95%: 0,57 a 2,20; cinco estudios, 3.070 participantes)28.

Conclusiones

La TSN combinada consiste en la utilización de forma conjunta de dos vías diferentes de administración de nicotina. Por un lado, una vía de administración lenta y sostenida, en forma de parche de nicotina, que proporciona el fármaco de forma continua a lo largo de 16 a 24 h, según el producto comercializado. Por otro lado, una vía de administración rápida, generalmente en un formato de chicle, comprimido o spray bucal de nicotina, que proporcionan al individuo una dosis de nicotina de mayor concentración y de forma rápida, y que además, el propio sujeto puede utilizar a demanda de sus necesidades. Respecto a sus indicaciones, aquellos fumadores que presenten elevados niveles de dependencia a la nicotina y/o antecedentes de fracasos tras intentos previos con monoterapia serán perfiles idóneos para utilizar esta modalidad de tratamiento.

La eficacia de la terapia combinada está fuertemente contrastada en diversas revisiones sistemáticas y ensayos clínicos, obteniendo tasas de abstinencia superiores a las conseguidas por bupropion y las monoterapias nicotínicas, y muy similares a las reportadas con vareniclina. En cuanto a la seguridad de su uso, todos los estudios coinciden en señalar que la combinación de diferentes tipos de TSN por un mismo sujeto, no se sigue de efectos adversos significativos, si bien es cierto que las evidencias en este sentido son de baja certeza.

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