Uso de la TSN en el periodo de pre-cesación. Concepto, tipos, indicaciones, eficacia y seguridad

Introducción

La terapia sustitutiva de nicotina (TSN) fue el primer tratamiento farmacológico utilizado para dejar de fumar. A pesar de la aparición posterior de otros tratamientos, TSN ha mantenido su vigencia como tratamiento de primera línea para el abandono del tabaco, soportada por una robusta evidencia de su eficacia y seguridad.

Una de las principales ventajas de la TSN es su enorme versatilidad. La diversidad de formas de TSN, la amplia experiencia con distintas dosis y pautas1 y la posibilidad de combinaciones, tanto entre distintas formas de TSN como con otros fármacos, permiten individualizar los tratamientos en función de las características de los distintos fumadores.

Concepto

Tradicionalmente, la TSN se ha utilizado para controlar el síndrome de abstinencia que se produce cuando el paciente deja de fumar, iniciando el tratamiento desde el momento de abandono (día D). Sin embargo, en otros tratamientos como Bupropión, Vareniclina y Citisina, la pauta habitual consiste en iniciar la medicación unos días antes del abandono.

En los últimos años, se ha ido posicionando una estrategia alternativa al tratamiento estándar para dejar de fumar, denominada pre-cesación o precarga. Esta estrategia consiste en el inicio del tratamiento farmacológico antes del día de abandono, es decir, mientras el paciente aún sigue fumando y parece que podría aportar un beneficio, al menos a corto plazo, respecto al uso de tratamientos desde la fecha de abandono. Los estudios en este sentido se han desarrollado principalmente con TSN1-10 y Vareniclina11-13, aunque también hay algunas experiencias con Bupropión14.

La justificación de esta estrategia se basa en la presunción de que el uso de TSN irá reduciendo la necesidad de fumar en el fumador antes del momento del abandono definitivo. Los niveles constantes de nicotina aportados por la medicación reducen los síntomas del síndrome de abstinencia, especialmente del craving, que aparecen ya desde la primera hora sin fumar, debido a la reducción de los niveles pico de nicotina alcanzados tras cada cigarrillo. Hasta aquí, el efecto sería el mismo que se produce con la pauta habitual de tratamiento con TSN cuando el fumador ya ha dejado de fumar.

Sin embargo, el uso de TSN cuando el paciente aún está fumando aporta un beneficio añadido, la reducción del refuerzo positivo o recompensa, desencadenado al fumar, ya que los receptores de nicotina estarán parcialmente bloqueados por la nicotina de la medicación.

Por último, a lo largo de los años el fumador va estableciendo en su cerebro una fuerte relación entre el efecto de recompensa de la nicotina y ciertos estímulos sensoriales y situaciones que terminan por ser importantes desencadenantes del craving. El hecho de que el fumador, durante la precarga con nicotina, obtenga una menor recompensa al fumar, mientras sigue expuesto a estas mismas situaciones, irá desvinculando ambos estímulos en su cerebro y se irá reduciendo el craving asociado a las mismas.

Hay que distinguir la pre-cesación de la reducción de consumo de tabaco con TSN como paso previo al abandono. En la pre-cesación, al fumador se le indica que siga fumando libremente según sus necesidades hasta el día D, mientras que en la reducción se indica ir reduciendo el consumo, de forma libre o con una estrategia preestablecida para la reducción de cigarrillos, utilizando la TSN para el control del síndrome de abstinencia que se derive de la reducción de los niveles de nicotina del tabaco.

Tipos

La precarga de nicotina puede realizarse con distintas formas y pautas de TSN. Se han realizado estudios de la utilidad, tanto con monoterapia de parches o chicles de nicotina, como con combinaciones de ambos. Se han utilizado distintas dosis de nicotina, con parches de 14 y 21 mg y dosis libre para los chicles de nicotina. Asimismo, la duración del tratamiento también puede ser variable, generalmente entre dos y cuatro semanas antes del día D. Los estudios más recientes se han decantado por una duración de 4 semanas y el uso de parches de nicotina de 21 mg.

Indicaciones

La estrategia de pre-cesación, no está dirigida a un tipo concreto de fumador, por lo que se podría utilizar en cualquier fumador que desea hacer un intento de abandono de forma alternativa al tratamiento estándar. Sin embargo, podemos suponer que algunos sujetos podrían obtener mayores beneficios, como aquellos que han tenido intentos previos fallidos con una estrategia de abandono tradicional.

También podría ser una buena alternativa en fumadores con poca motivación para el abandono o baja autoeficacia, ya que el uso de tratamiento con TSN, mientras el sujeto sigue fumando libremente, como hemos expuesto previamente, reducirá su satisfacción al fumar y puede llevar a una reducción involuntaria de consumo, bien tolerada por el fumador por el control del síndrome de abstinencia, mejorando así tanto la motivación como la autoeficacia.

Una ventaja adicional con la pre-cesación, es que permite valorar la respuesta a un determinado tratamiento y así poder adaptar la estrategia de tratamiento a partir del día de abandono. Algunos autores han descrito que la falta de reducción en el consumo de cigarrillos en las primeras semanas tras iniciar un determinado tratamiento farmacológico, predice menos posibilidades de éxito para el abandono con dicho tratamiento y por tanto la conveniencia de cambiar o reforzar la medicación15. A esta estrategia se le denomina “tratamiento adaptativo”.

Eficacia

Los primeros estudios con la estrategia de pre-cesación en el abandono del tabaco datan de los años 902,3, aunque fueron estudios con un pequeño tamaño muestral2-7 y en varios de ellos con tratamiento asociado de mecamilamina1,2. Desde 2010 aparecen estudios más potentes8-10 que, si bien siguen sin ser concluyentes respecto a la eficacia ya que tiene resultados controvertidos, al menos refuerzan la evidencia de seguridad, lo que ha permitido su incorporación a la práctica clínica.

En junio de 2023 se publicó la última revisión Cochrane1 sobre las diferentes dosis, duraciones y modos de administración de la TSN para dejar de fumar, incluyendo artículos publicados hasta abril de 2022 (Tabla 1). Dentro de los distintos modos de uso de TSN, se evaluó la precarga frente al uso estándar y los autores concluyeron que existe evidencia moderada de que usar TSN antes de un día previsto para dejar de fumar podría dar como resultado tasas de abandono más altas que comenzar a utilizarla el mismo día de abandono; sin embargo, debido a los posibles riesgos de sesgo en los estudios existentes, investigaciones adicionales podrían fortalecer o debilitar este efecto.

Tabla 1. Eficacia y seguridad de precarga versus uso estándar de TSN.

Extraído de Theodoulou et al.¹

En esta revisión Cochrane se incluyeron nueve estudios con 4395 pacientes, mostrando un efecto positivo respecto a la eficacia de la precarga (RR 1,25; IC del 95%: 1,08 a 1,44; I2 = 0%). Cuando se eliminaron del análisis general los cinco estudios considerados con alto riesgo de sesgo para al menos un dominio, la estimación puntual aún favoreció la intervención (RR 1,16; IC del 95%: 0,93 a 1,46; 4 estudios, 1444 participantes), pero los intervalos de confianza se ampliaron, perdiendo la significación estadística, aunque esto también pudo deberse a la imprecisión derivada de la reducción del tamaño muestral, al eliminarse más de la mitad de sujetos respecto del análisis inicial.

Se realizó un subanálisis dividiendo a los participantes según hubieran utilizado para la precarga sólo parche de nicotina, sólo chicle de nicotina o terapia combinada de parche y chicle. El resultado fue que solo se encontró efecto positivo de la precarga en los pacientes tratados sólo con parche (RR 1,28; IC del 95%: 1,09 a 1,49; I2 = 0%; 3.830 participantes). Al comparar los subgrupos se mostró que existía muy poca heterogeneidad entre ellos (P = 0,43; I2 = 0%), pero el número de participantes fue mucho menor en los otros subgrupos, sólo con chicles (306 participantes) y parches + chicles (259 participantes), lo que dio lugar a intervalos de confianza más amplios que podrían justificar estas diferencias.

Dentro de la citada revisión Cochrane, el estudio con mayor potencia fue el del grupo liderado por Averyard (The Preloading Investigators)10, con 1.792 sujetos asignados al azar a recibir precarga con parche de nicotina durante cuatro semanas frente a no recibir precarga. A partir del día D a los sujetos se les ofertaba tratamiento con TSN o Vareniclina. Los resultados de este estudio mostraron una ventaja no significativa de la precarga a las cuatro semanas, seis meses y 12 meses. Los autores justifican que los resultados no alcanzaran mayor significación por el hecho de que, al no realizarse la pre-cesación de forma ciega, los sujetos que la recibieron eligieron en mayor proporción TSN frente a Vareniclina a partir del día D, respecto a los sujetos que no realizaron la pre-cesación. Teniendo en cuenta que Vareniclina es más eficaz que TSN en monoterapia, esto justificaría que los pacientes sin pre-cesación compensaran la ventaja del beneficio que habían podido obtener los pacientes con la pre-cesación. Esta teoría se sustenta por un subanálisis ajustado por el uso de Vareniclina, en el cual el beneficio de la precarga sí demostró ser significativo.

En cuanto al uso de la pre-cesación para realizar un tratamiento adaptativo, un estudio publicado recientemente por Davis et al.16 evaluó un tratamiento adaptativo con pre-cesación, utilizando para ella Vareniclina o TSN. Los sujetos elegían uno de los fármacos y eran aleatorizados a realizar pre-cesación con el tratamiento durante 4 semanas o tratamiento estándar con placebo previo al día de abandono. Durante el periodo de pre-cesación se indicó a los fumadores que fumaran como de costumbre y se valoró el consumo de cigarrillos a las dos semanas de iniciar el tratamiento, considerando a los sujetos que no reducían el consumo de cigarrillos en al menos un 50% durante la pre-cesación como no respondedores, lo que predice una mala respuesta a la medicación elegida. A esos pacientes se les añadió a partir de esta segunda semana de precarga un tratamiento con Bupropión, mientras que a los que si redujeron el consumo de cigarrillos en la pre-cesación y a los sujetos de tratamiento sin pre-cesación se les añadió placebo de Bupropión. Los resultados demostraron mayor probabilidad de abstinencia validada a las 12 semanas en los sujetos que realizaron pre-cesación (OR 3,38; IC del 95%, 1,43-7,99; P = 0,004), siendo estos resultados significativos para Vareniclina (OR, 4,54; IC del 95%, 1,57-13,15), sin alcanzar la significación para TSN (OR, 1,73; IC del 95%, 0,38-7,99), si bien el número de sujetos que realizaron tratamiento con TSN (61) fue mucho menor que el de Vareniclina (127), lo que pudo influir en la potencia de los resultados. (Figura 1)

Figura 1.Tratamiento adaptativo con precesación de Vareniclina y TSN. Extraído de Davis et al.¹⁶

Seguridad

A priori, podríamos tener recelo sobre la seguridad del uso de TSN mientras el paciente sigue fumando, principalmente respecto a la seguridad cardiovascular. Sin embargo, desde hace décadas existe evidencia de la seguridad del uso de TSN17-20, en dosis altas, durante periodos prolongados de hasta 5 años20 y en sujetos que continuaban fumando durante el tratamiento. El resultado de una revisión sobre estas evidencias, realizada por el Comité de Seguridad del Medicamento del Reino Unido en 200521, fue la recomendación de retirar las restricciones de uso de TSN en pacientes con patología cardiovascular estable mientras continuaban fumando.

Respecto a los resultados de seguridad de la pre-cesación frente al uso estándar en la revisión Cochrane1, varios estudios encontraron un mayor número de efectos adversos (EA), tanto en EA generales graves (RR 1,11; IC del 95%: 0,59 a 2,09; I2 = 0%; 3.908 participantes), como EA cardíacos (RR 1,25; IC del 95%: 0,50 a 3,15; 1.100 participantes) y EA cardíacos graves (RR 1,94; IC del 95%: 0,81 a 4,65; I2 = 0 %; 3.529 participantes), si bien en todos los casos sin diferencias significativas y con intervalos de confianza muy amplios, que incluían desde un efecto de beneficio hasta de daño. Sólo se encontraron diferencias significativas en las palpitaciones, que se presentaron con más frecuencia en el grupo de pre-cesación en un único estudio (RR 2,05; IC del 95%: 1,15 a 3,62; 1.792 participantes). Tampoco hubo diferencias significativas en la necesidad de abandonar el tratamiento en ambos brazos, en el único estudio que analizó este efecto, (RR 0,33; IC del 95%: 0,01 a 7,95; 80 participantes).

La mayoría de los estudios de pre-cesación se realizan con dosis de parches fijas, en general con parches de 21 mg, pero también existe un estudio en el que la precarga se realizó con dosis progresiva, basándose en la hipótesis de que las dosis altas de TSN pueden aumentar la tasa de éxito para el abandono. En este estudio publicado en 2019 por Przulj at al.22, incluyendo a 50 pacientes, la precarga se realizó iniciando parches de nicotina de 21 mg y aumentando la dosis progresivamente 21 mg cada semana, hasta llegar a los 84 mg, siempre que el sujeto no presentase efectos adversos o no deseara aumentar la dosis. A partir del día D se reducía de nuevo la dosis 21 mg cada semana hasta llegar a la semana 4. Los resultados del estudio mostraron que el 82% de los sujetos mantuvieron abstinencia validada a las cuatro semanas del abandono y redujeron el consumo de cigarrillos, la satisfacción al fumar y los niveles de monóxido de carbono (CO) durante la precarga. Si bien el número de pacientes es pequeño y los resultados se describen a muy corto plazo, posiblemente los resultados más interesantes de este estudio son los relacionados con la seguridad del uso de dosis elevadas de TSN durante la precarga, cuando el sujeto además sigue fumando, ya que el 94% de los sujetos pudieron completar la intervención, llegando el 72% a la dosis máxima de 84 mg, con efectos secundarios leves y bien tolerados, principalmente náuseas (Tabla 2 y 3).

Tabla 2. Adherencia y seguridad con la precarga en dosis progresiva de TSN.

Adaptada de Przulj et al.²². DE = desviación estándar.

Tabla 3. Efectos Adversos (EAs) reportados a cada dosis..

Adaptada de Przulj et al.²².

Recomendaciones

Teniendo en cuenta las evidencias revisadas en este capítulo sobre la eficacia y seguridad de la pre-cesación con TSN como estrategia para dejar de fumar, las recomendaciones que sugerimos a los profesionales sanitarios en el desarrollo de su práctica clínica son las siguientes:

• Primera: La pre-cesación con TSN, si bien puede utilizarse de forma segura en cualquier fumador que manifieste su preferencia por esta estrategia, tendrá un mayor beneficio en fumadores que hayan tenido fracasos en intentos previos de abandono con las pautas habituales de tratamiento iniciado en el momento del abandono, en aquellos que en intentos previos hayan mostrado mal control del síndrome de abstinencia y sobre todo del craving al dejar de fumar y en aquellos que tengan baja motivación o baja autoeficacia.
• Segunda: Dentro de las distintas pautas evaluadas para la pre-cesación y teniendo en cuenta los resultados de eficacia, recomendamos el uso preferente de parches de nicotina de 21 mg durante 4 semanas antes del día de abandono. Durante dicho periodo se indicará al fumador que debe seguir fumando, como hace habitualmente, siempre que tenga deseos de hacerlo.
• Tercera: A las dos semanas de iniciar la pre-cesación con el parche de nicotina, sería recomendable hacer una reevaluación del fumador para valorar dos aspectos. En primer lugar, la tolerancia a la medicación, valorando la aparición de efectos secundarios que pudieran obligar a suspender o reducir la dosis de nicotina. En segundo lugar, la eficacia de la precarga, así en sujetos que hayan reducido en consumo de tabaco en un 50% respecto al basal, consideramos que las probabilidades de abandono tras el día D son altas y podemos mantener la medicación; por el contrario, en aquellos sujetos que no han reducido el consumo de cigarrillos podríamos optar por tres alternativas, aumentar la dosis del parche si no han aparecido efectos secundarios, mantener el parche de 21 mg otras dos semanas y ver si hay reducción del consumo de cigarrillos o valorar el cambio a otro tipo de tratamiento.
• Cuarta: En sujetos que fracasen a pesar de realizar un tratamiento de pre-cesación con TSN, que no hayan tenido efectos secundarios con dicho tratamiento y que no tengan contraindicación para el uso de nicotina a dosis altas, sobre todo si también han tenido fracasos terapéuticos con otros fármacos para dejar de fumar o tienen contraindicaciones para los mismos, podría utilizarse una precarga progresiva de TSN con parches, con una dosis inicial de 21 mg, aumentado cada semana otros 21 mg hasta llegar a 84 mg en la cuarta semana justo antes del día D y a partir de ese momento volver a hacer una reducción progresiva. No obstante, recomendamos realizar esta estrategia en Unidades Especializadas en Tabaquismo con una estrecha monitorización del fumador.
• Quinta: Si bien no se han descrito contraindicaciones absolutas para la pre-cesación con nicotina, esta estrategia debería evitarse durante el embarazo y la lactancia, donde, como está establecido, en uso de tratamiento farmacológico con TSN para dejar de fumar debe realizarse ante el fracaso del tratamiento cognitivo-conductual y siempre con la dosis menor posible y durante el menor tiempo posible. Aunque las dosis altas de TSN se han mostrado eficaces en pacientes con cardiopatía estable, si utilizamos una estrategia de pre-cesación con TSN en estos pacientes deberemos hacerlo con una estrecha supervisión de la aparición de posibles efectos secundarios, principalmente palpitaciones, e indicar al fumador que realice un control diario de la tensión arterial y la frecuencia cardiaca.

Conclusiones

La pre-cesación o precarga con TSN es una prometedora estrategia para ayudar a los fumadores en el abandono del tabaco, basada en el control del craving y la reducción de la recompensa mientras el paciente aún continúa fumando, que se ha mostrado segura, si bien son necesarios nuevos estudios que refuercen la evidencia sobre su eficacia a largo plazo.

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