1. Introducción

El humo de segunda mano (SHS) es uno de los términos utilizados para referirse al humo inhalado involuntariamente por personas que no fuman. Hay mil millones de fumadores en todo el mundo, lo que implica que cierta exposición al humo ajeno es casi inevitable¹. Al fumar, se originan dos tipos de corrientes de humo: la principal o directa, y la secundaria o lateral. La corriente directa está formada por el humo generado al inhalar el cigarrillo, y por el humo exhalado por el fumador. La secundaria o lateral es la que se desprende directamente del cigarrillo en combustión.  El SHS contiene más de 7.000 compuestos químicos distintos, incluida la nicotina². La nicotina, tras un proceso de oxidación, se transforma en el 70-80% en cotinina. La cotinina es uno de los mejores marcadores de exposición al humo de tabaco, con elevada especificidad. Se puede determinar en distintos fluidos orgánicos como sangre, orina, saliva o pelo³. El punto de corte en la población general para plasma o saliva es de 10 ng/ml, en orina de 200 ng/ml, y en pelo ≥ 0,3 ng/ ml⁴. Se ha demostrado que la exposición al SHS provoca muchas de las enfermedades causadas por fumar directamente. Cada año se producen 1,2 millones de muertes prematuras a causa de esta exposición. Los no fumadores que viven con fumadores tienen un mayor riesgo de desarrollar síntomas respiratorios, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades cardiovasculares y cáncer, siendo especialmente vulnerables los niños^1,5.  Dentro de las afecciones respiratorias relacionadas con la exposición al SHS en niños, se plantea la asociación entre esta y el aumento del riesgo de desarrollo de tuberculosis (TB). En un metaanálisis realizado por Patra et al. 2015, concluyeron que los niños expuestos al SHS tenían un riesgo tres veces mayor de tener TB activa⁶. La TB es una de las principales causas de muerte en todo el mundo. Cada día mueren más de 4.000 personas a causa de la misma y aproximadamente 30.000 contraen esta enfermedad, prevenible y curable⁷. Entre los muchos factores de riesgo para TB, recientemente se ha vuelto a estudiar el consumo de productos de tabaco por su asociación con la enfermedad^8,9. Hay investigaciones que sugieren que fumar tabaco tiene un impacto negativo en la evolución de la TB^10-13. Los mecanismos del efecto del tabaquismo sobre el riesgo de infección por TB incluyen, la disminución de la función ciliar, alteraciones en el número y la respuesta de los macrófagos^14,15 y la disminución de las células CD4 y CD8 que producen interferón gamma y TNF alfa^15,16. Esto facilitaría la infección por Mycobacterium tuberculosis (Mtb) y, posteriormente, favorecería la aparición de la enfermedad y su mayor gravedad^17,18. Como paso previo a la enfermedad se produce la infección tuberculosa (IT), que es un estado de respuesta inmune persistente a la estimulación por antígenos de Mtb sin evidencia de manifestaciones clínicas de enfermedad tuberculosa^19,20. El método más empleado en el diagnóstico de la IT, es la prueba cutánea de tuberculina (TST). La TST tiene su sensibilidad (S) y especificidad (E), que variará notablemente según donde se sitúe el umbral de positividad. Cuanto menor sea el punto de corte y más cercano a 5 mm, mayor será la S y menor la E²¹. En los últimos años han irrumpido una nueva generación de técnicas para el diagnóstico de la IT que, bajo la denominación genérica de IGRA (Interferón Gamma Release Assay), cuantifican la respuesta inmunitaria de los linfocitos T de sangre periférica de una persona ante la exposición in vitro a antígenos (Ag) específicos del Mtb. Estos Ag están ausentes en Mycobacterium bovis BCG (con el que se fabrica la vacuna frente a la tuberculosis) y en la mayoría de las micobacterias ambientales^22-25. Actualmente, existen dos métodos comercializados: QuantiFERON TB Gold Plus (QFT-plus) y el T-SPOT.TB. La medición del QFT-plus es cuantitativa e, igual que en la TST, su clasificación en positivo o negativo se define a partir de un determinado punto de corte. Se considera generalmente positivo si el resultado es > 0,35 UI/ml (método ELISA)²⁴. En el T-SPOT.TB la presencia de células T reactivas se observa mediante la aparición de spots o puntos en el fondo del pocillo de la placa de ELISPOT. Se considera positivo si la muestra presenta más de 6 puntos²⁴. En la práctica, se asume que una persona está potencialmente infectada si presenta positividad a alguna de estas pruebas¹⁹. 

Justificación

Parece claro el impacto negativo del tabaquismo activo sobre el riesgo de infectarse y de enfermar de TB^8-18. Existe también cierta evidencia que indica los efectos dañinos del humo de tabaco ajeno en el sistema inmunológico innato de los pulmones, así como en la respuesta inmune adaptativa, lo que podría llevar a una mayor susceptibilidad a la infección por Mtb y progresión a TB activa⁶. Sin embargo, no se conoce con exactitud cuál es la relación entre la exposición al SHS y la infección tuberculosa. Por ello, con esta revisión se pretende examinar si el SHS puede influir sobre las personas que están expuestas al mismo, tanto en la susceptibilidad para infectarse de TB, como en la posible interferencia en los resultados de pruebas diagnósticas de infección. 2. Objetivos - Averiguar si existe relación entre la exposición al SHS y el riesgo de infectarse de TB. - Analizar las posibles alteraciones en los resultados de las pruebas diagnósticas de infección como consecuencia de la exposición al SHS. [h3] [/h3]

3. Material y métodos 

Se siguió la guía Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) para revisiones sistemáticas²⁶. 3.1 Criterios de selección 3.1.1 Criterios de inclusión

• Tipo de estudios: ensayos clínicos aleatorizados (ECA), estudios cuasiexperimentales, estudios observacionales.
• Tipo de participantes: hombres y mujeres a los que se les realizaron pruebas de detección de infección tuberculosa sin límite de edad.
• Idioma: español, inglés o portugués.
• Variables de resultado: resultado TST, resultado IGRA.
• Estudios publicados en los 10 últimos años y con acceso a texto completo.

3.1.2 Criterios de exclusión

• Estudios que no diferencien entre infectados y enfermos, entre los participantes con pruebas de infección positivas.
• Trabajos que no distinguen el SHS de otros humos contaminantes.
• No cumplir los criterios de inclusión.

3.2 Fuentes de información La búsqueda se realizó en las bases de datos EMBASE, Web of Science (WOS) y en Medline (a través de PubMed) entre el 26/9/2023 y el 15/12/2023. 3.3 Estrategia de búsqueda Se realizó una revisión bibliográfica para identificar estudios relacionados con la exposición al SHS y la IT. La pregunta de interés clínico que busca responder el desarrollo de esta revisión es: ¿Tiene efectos la exposición al SHS sobre el diagnóstico de las personas susceptibles de infectarse de tuberculosis? Los términos de búsqueda se recogen en la Tabla 1.  3.4 Recogida y extracción de datos Una vez seleccionados los artículos pertinentes para su lectura a texto completo, se recogió en una tabla autor, año y país, tamaño de la muestra, tipo de estudio, instrumento de recogida de datos y pruebas, objetivos del estudio, resultados y, discusiones y conclusiones de los mismos (Tabla 2).

3.5 Resultados

Selección de los estudios La búsqueda en las bases de datos arrojó 307 artículos. Tras eliminar los duplicados quedaron 228. Al excluir las revisiones sistemáticas y evaluar los títulos y resúmenes se seleccionaron 23 artículos para su elegibilidad. Se excluyeron 13 trabajos por no cumplir los criterios de inclusión, quedando finalmente 10 artículos para la revisión (Figura 1).

4. Discusión 

Véase la Tabla 3. 4.1 Primer objetivo Este objetivo se analiza en 9 de los 10 artículos seleccionados, bien buscando si existe asociación o riesgo entre la exposición al SHS y la IT^{27-29,31,32,36}, o examinando posibles factores de riesgo que pueden influir en la IT, entre los que se evalúa la exposición al SHS^30,33,34. Para detectar infección, realizan pruebas como la TST o el IGRA, considerando persona infectada, la que presenta positividad a alguna de ellas. Estos trabajos se llevan a cabo, fundamentalmente en el contexto de un estudio de contactos de casos de TB, excepto el de Lindsay et al.²⁹ (población de la encuesta NHANES) y el de Ganmaa et al.³³ (población participante en un ensayo) y mayoritariamente en niños, excepto el de Godoy et al.²⁷ y el de Lindsay et al.²⁹ en el que se incluyen también adultos. De los 9 trabajos que analizan este primer objetivo, se evidencia una relación entre la exposición al SHS y la IT en 8: En el de Godoy et al.²⁷, la prevalencia de IT fue mayor entre los contactos de enfermos de TB fumadores (35%) que entre los contactos de los no fumadores (25,7%). El caso índice fumador se asoció de forma independiente con un mayor riesgo de IT entre los contactos (ORa 1,5 IC 95% 1,3-1,7). Este estudio sugiere que el tabaquismo de los casos índice de TB, puede aumentar el riesgo de infección entre sus contactos. En el estudio de Huang et al.²⁸, (en el que se realizó TST al inicio, a los 6 meses y al año del contacto), los niños tenían mayor probabilidad de tener la TST positiva al inicio (infección) si estaban expuestos a un enfermo de TB fumador moderado o importante (RR 2,64 IC 95% 1,78-3,91). Se demuestra, además, que el riesgo de IT entre los niños expuestos a un enfermo de TB que fuma es el doble que el de los expuestos a un enfermo no fumador. En el trabajo de Sridhar et al.³⁰, se analizan si algunos factores socioeconómicos o ambientales (como el SHS) susceptibles de intervención, tienen influencia en un mayor riesgo de IT en niños expuestos. Obtienen una asociación significativa (p˂0,05) entre tener un fumador en casa y la IT. Los niños en contacto con un caso contagioso de TB, tuvieron un 52% más de riesgo de contraer IT cuando se exponían a un fumador en el hogar (ORa 1,52 IC 95% 1,09-2,12). Este estudio, por tanto, revela que la exposición al SHS aumenta el riesgo de contraer IT. En el trabajo de Zuliarta et al.³¹, la prevalencia de IT fue significativamente mayor en el grupo de fumadores pasivos que en aquellos no expuestos al SHS (81,4% vs. 52,9%, p=0,0001), existiendo asociación significativa entre el grupo de fumadores pasivos y la IT. Entre los niños que tuvieron contacto doméstico con un paciente con TB, los que estuvieron expuestos a SHS, tienen más probabilidad de tener IT, que los no expuestos. En el trabajo de Adetifa et al.³², el consumo de tabaco en el hogar por parte del caso índice de TB, aumentó 3 veces las probabilidades de IT en los niños que dormían más cerca del caso de TB en comparación con los que dormían con un caso de TB que no fumaba (OR 8 vs OR 2,4). En el estudio de Ganmaa et al.³³, la IT se asoció de forma independiente con la exposición doméstica al SHS (1 fumador en interiores RRa 1,19 IC 95% 1,04-1,35; ≥2 fumadores en interiores RRa 1,30 IC 95% 1,02-1,64); p=0,006. La exposición al SHS es un factor de riesgo potencialmente modificable para la IT. En el de Blount et al.³⁴, se observa que la probabilidad de tener IT aumenta en 2,56 veces por cada miembro adicional que fuma en el hogar IC 95% 1,27-5,16. De las 3 fuentes de contaminación del aire interior investigadas, el SHS fue el que se asoció más sólidamente con un aumento de IT entre los contactos domésticos. El tabaquismo del caso índice de TB, se asoció de manera independiente con mayor probabilidad de IT entre los contactos del hogar (ORa 2,68 IC 95% 1,08-6,64). Se vio también que los niños menores de 5 años, si estaban expuestos a fumadores domésticos, tenían mayor probabilidad de IT que los de 5-15. El estudio de Altet N et al.³⁶, encontró que estar expuesto al SHS es un factor principal asociado con IT (ORa 7,57 IC 95% 4,79-11,94), tanto en menores de 5 años, como de 5 a 14 años. Solamente uno de los trabajos, el de Lindsay et al.²⁹, concluye que ni el tabaquismo activo ni el pasivo, se asocian con IT en niños. Los propios autores aducen que esa falta de asociación podría deberse al pequeño número de casos de IT (1,1%) entre niños en la encuesta NHANES en los Estados Unidos. 4.2 Segundo objetivo El segundo objetivo pretendía averiguar si el SHS podía tener alguna influencia sobre el resultado de las pruebas de diagnóstico de infección de TB. En estos trabajos la TST se utiliza fundamentalmente para detectar individuos infectados y no se analizan las alteraciones que puede sufrir dicha prueba como consecuencia de la exposición al SHS. Solo en dos de ellos se estudia con profundidad y de manera exhaustiva la influencia del SHS sobre estas pruebas, y en concreto, lo hacen sobre el rendimiento del IGRA^35,36. Los dos se realizan en población infantil. En el de Altet N et al.³⁶, además, se tuvo en cuenta la secreción de ciertas citoquinas que tienen un papel relevante en la respuesta inmune frente al Mtb (IL-22, GM-CSF, IL-5, TNF-α, IP-10, y IL-13). Encontró que estar expuesto al SHS se asocia con un IGRA positivo (ORa 8,7 IC 95% 5,9-12,8); p˂0,00001, además de ser contacto de un caso índice fumador también fue un factor importante para IGRA positivo (ORa 2,47 IC 95% 1,72-3,53); p˂0,00001. Se observó que, la sensibilidad de los IGRA se redujo en pacientes con TB activa expuestos al tabaco y que las citoquinas se secretaron menos en niños con IT expuestos al SHS. Esto sugiere que el tabaco puede alterar la respuesta inmunitaria favoreciendo la progresión de la IT a enfermedad. Es conocido, que la sensibilidad de los IGRA se puede ver comprometida en los pacientes con TB activa, pero este trabajo demuestra, además, que esta sensibilidad es aún menor cuando el niño está expuesto a SHS. Considera que los resultados del IGRA, deberían interpretarse cuidadosamente en personas expuestas al SHS, especialmente en niños, sugiriendo la posible modificación de los puntos de corte de positividad de los IGRA en fumadores o expuestos al SHS.  El trabajo de Velasco-Arnaiz³⁵, evalúa la influencia del SHS como factor de riesgo en los resultados indeterminados del QF, dentro de sus objetivos secundarios. De todos los niños participantes, en 41 de ellos se midieron las concentraciones séricas de cotinina, observando exposición a SHS en 36 de ellos (88%), en los cuales se obtuvo una respuesta de control positivo menor en el IGRA. Parece ser que la edad más joven también se asocia con respuestas de control positivo más bajas (ɞ: 0,247, p = 0,002) y que el aumento de la edad se asoció con tasas más bajas de resultados indeterminados del QF (OR 0,948 IC 95% 0,903-0,996) por mes P=0,035. Por lo tanto, en niños menores de 5 años, la edad temprana y la exposición al SHS pueden afectar al rendimiento del QF. En este trabajo, el número de niños con IT y el de niños al que se le realizó determinación de cotinina también es bajo. Estos dos estudios^35,36 coinciden en que la exposición al SHS parece alterar los resultados del IGRA, disminuyendo su sensibilidad, sobre todo en los niños más pequeños. 4.3. Consideraciones Es importante indicar que no en todos los trabajos se pudo documentar una relación dosis-respuesta entre el grado o nivel de exposición y la IT, lo que supone una limitación importante a la hora de poder comparar los resultados. Sí se demuestra en los trabajos de Adetifa et al.³², Ganmaa et al.³³, Blount R et al.³⁴, Altet et al.³⁶ y, en cierta medida, en el trabajo de Huang et al.²⁸, que diferencia el grado de tabaquismo en dos categorías: no fumadores o fumadores leves y fumadores moderados o importantes. En el de Lindsay et al.²⁹ se midieron los niveles de cotinina sérica. Hay que considerar también el hecho de que la existencia de infección no se valoró de la misma manera en todos los estudios. En algunos se realizó solo TST^27-29,31,34, en otros solo IGRA^32,33, y en el resto se realizaron ambas pruebas^30,35,36. Aunque en unos trabajos se utiliza tuberculina de 5 UT y en otros la de 2 UT, eso no supondría un problema, ya que son bioequivalentes²¹, pero es importante destacar, que los puntos de corte para la positividad de la misma no se establecen en la misma medida, porque unos lo consideran ≥5 mm^27,35,36 y otros ≥10 mm^28,29,31,34. Además, aunque en la mayoría se recoge el dato de la BCG, no siempre se tiene en cuenta a la hora de valorar infección de TB o de establecer el punto de corte. Como limitaciones de esta revisión, todos los estudios recopilados son transversales, y no se analizó la calidad de los mismos. Otra limitación a la hora de comparar los estudios sería la disparidad de países donde se llevaron a cabo. Esto podría tener cierta relevancia, ya que tanto la incidencia de TB como la de tabaquismo y las leyes antitabaco difieren entre países.

5. Conclusiones

Teniendo en cuenta los resultados, el SHS podría tener una influencia negativa sobre las personas susceptibles de infectarse de TB, encontrándose una asociación entre la exposición al mismo y el aumento del riesgo de infectarse de TB y, por lo tanto, del peligro que supone que esa infección progrese a enfermedad. Este riesgo parece ser mayor entre los menores de 5 años. También parece existir cierta alteración en el rendimiento de los IGRA, reduciéndose su sensibilidad en los individuos enfermos de TB expuestos al SHS, obteniéndose más falsos negativos. En niños pequeños expuestos, el número de IGRA indeterminados también fue mayor. Se necesitarían más trabajos en esta línea, ya que, de confirmarse la influencia del SHS en el rendimiento de los IGRA, habría que tener este aspecto en cuenta a la hora de detectar infección TB. Sería interesante apoyar estas conclusiones con futuros trabajos en los que estuviesen unificados los criterios de medida para establecer la infección (utilizar la misma prueba diagnóstica, de ser IGRA, que sea el mismo, los mismos puntos de corte de positividad y el mismo grado de discriminación de la BCG) en los que estuviese establecido con claridad el tipo de exposición al humo de tabaco (saber si el individuo susceptible de infectarse es fumador o no, cuantas personas hay fumadoras en su entorno, categorizar dicha condición o tiempo de exposición, entre otras) usando además la determinación de cotinina en el mismo fluido y con los mismos puntos de corte, de ser esta la prueba utilizada. Sería relevante, también, considerar el tipo de TB del paciente al que se exponen: grado de contagiosidad, lesiones de la radiografía de tórax o ventilación del lugar de contacto. Es trascendental aumentar los esfuerzos para conseguir que los enfermos de TB fumadores abandonen el tabaquismo, tanto por la evolución de su enfermedad, como por la influencia que este tabaquismo tiene sobre sus contactos. En este proceso sería pertinente que el personal sanitario que atiende a estos pacientes adquiriese conocimientos y adiestramiento acerca de la deshabituación tabáquica, para intentar que, al mismo tiempo que se trata la TB, el paciente abandone el tabaco. Los programas de TB se beneficiarían de intervenciones de deshabituación en estos pacientes a la hora de reducir la prevalencia de la enfermedad. Agradecimientos Un agradecimiento especial para el Dr. Marcos García Rueda, por su asesoramiento y su consejo. Nuestro agradecimiento a la bibliotecaria del hospital, Yolanda Sanmartín Reinoso, por su apoyo incondicional. Financiamiento Esta investigación no recibió ninguna subvención específica de agencias de financiación del sector público, comercial o sin fines de lucro. Conflicto de interés Las autoras declaran no presentar conflictos de interés.

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